2 / 2025-11-17 16:56:45

基于临床前动物模型发现表观遗传重塑MASH

表观遗传调控,超级增强子,非人灵长类动物模型,代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

目的：本研究旨在系统揭示代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的表观遗传驱动机制。通过构建非人灵长类动物的多组学图谱，探索DNA甲基化、组蛋白修饰和三维基因组结构在MASH发生发展中的作用，并验证关键表观遗传调控因子作为潜在治疗靶点的可行性。

方法：采用非人灵长类动物MASH模型，整合多组学软件直播观看（Hi-C、ChIP-seq、RNA-seq、DNA甲基化测序）系统分析表观遗传景观。通过小鼠模型进行功能验证，包括使用表观遗传抑制剂（JQ-1、A-485）和CRISPR-dCas9介导的靶向编辑干预超增强子驱动基因，评估其对MASH病理的改善效果。

结果：MASH肝脏中存在广泛的表观遗传失调，包括DNA甲基化改变、组蛋白修饰动态变化、A/B区室转换、TAD边界重塑和染色质环重组。超增强子被鉴定为病理基因激活的关键枢纽。靶向干预超级增强子显著缓解了小鼠模型的MASH表型，包括炎症、纤维化逆转和代谢指标改善。

结论：本研究构建了MASH表观遗传多组学图谱，揭示了超增强子及其下游效应基因在疾病进展中的核心作用。通过药理学和表观遗传编辑干预，验证了靶向表观遗传失调作为MASH治疗策略的可行性，为临床转化提供了新的理论基础和潜在靶点。